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2019年癌症临床进展 | 美国临床肿瘤学会(ASCO)年度报告(中)
浏览次数:111 作者: 网站管理员信息来源: 药时代发布时间:2019-02-18 08:28

药时代编者按:

2019年2月2日,著名的美国临床肿瘤学会(ASCO)发表了《Clinical Cancer Advances 2019: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology》,即“2019年癌症临床进展2019年:美国临床肿瘤学会癌症进展年度报告”。药时代团队进行了编译,作为新春礼物献给同药们。文章很长,将分为上、中、下三次发表。仅供个人谨慎参考。水平、时间有限,错误难免,欢迎批评指正!我们向ASCO同仁们表示真诚的敬意和谢意!

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癌症治疗的进展

癌症治疗的进展继续快速发展。如过去几年一样,2018年里肺癌疗法发生了显著的突破,主要在免疫疗法方面。其它免疫治疗试验为患有一系列实体瘤和血癌的患者带来了新的治疗选择。此外,2018年,诺贝尔奖授予发现利用免疫系统来攻击癌症的研究人员,突出了该领域研究进展的重要意义。 

 

全身化疗、靶向化疗、手术和放疗领域也各有进展。

 

免疫疗法进展

 

2018年的研究扩大了多种免疫疗法的范围和影响。检查点抑制剂的关键研究显示,在治疗过程中早期提供这些药物并与其它治疗方法(包括其它免疫疗法和化学疗法)联合使用时,患者存活率增加。在过继细胞治疗中,长期数据展示了对这种疗法在各种血癌中的益处和风险的更深入的了解。2018年,FDA批准了几种新的免疫疗法(附录表A2,仅在线可见)。

 

TAPUR

ASCO的靶向药品和筛查应用登记表(ASCO’s Targeted Agent and Profiling Utilization Registry,TAPUR; ClinicalTrials.gov识别号:NCT02693535)研究继续招募患者并在获得患者结果时实现里程碑。TAPUR研究评估了商业上可获得的靶向抗癌药物的抗肿瘤活性,这些药物在FDA批准的适应症之外使用。它旨在发现现有的有效的治疗方法针对肿瘤基因组的的新用途。

 

已有超过1,600名参与者注册,超过1,200名患者接受了TAPUR研究药物的治疗。基于1期试验中的治疗反应,患者组要么扩展到2期以接受额外的研究,要么被永久关闭。 要查看患者队列更新的完整列表,请访问tapur.org/news。

 

检查点抑制剂被证明是晚期肺癌的初始治疗方法。在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中,两项试验表明,检查点抑制剂疗法在一线治疗中发挥作用。3期IMpower150(NCT02366143)试验研究了卡铂、紫杉醇和贝伐单抗(Avastin;基因泰克)联合或不联合免疫治疗剂atezolizumab(Tecentriq; 基因泰克),一种靶向程序性死亡配体-1(PD-L1)蛋白质。所有接受标准治疗加免疫治疗的患者的中位无进展生存期为8.3个月,而接受贝伐单抗常规化疗的患者为6.8个月。

 

在另一项3期临床试验,KEYNOTE-189(NCT02578680)中,研究人员随机指派参与者接受培美曲塞和顺铂或卡铂化疗药物,然后接受PD-1抑制剂pembrolizumab或安慰剂。与单独接受化疗的患者相比,pembrolizumab组的患者的1年总生存率(pembrolizumab组为69.2%,单独化疗组为49.4%)和中位无进展生存时间(pembrolizumab组为8.8个月,单独化疗组为4.9个月) 都更高。

 

联合免疫疗法提高了肾细胞癌患者的存活,成为新的标准疗法。两种免疫治疗药物nivolumab和ipilimumab的组合常用于黑色素瘤,目前正被用于治疗其它类型癌症的研究。3期临床试验(CheckMate214; NCT02231749)评估了这种新的联合免疫治疗方案用于治疗中、高危肾细胞癌患者,发现与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼相比,它提高了18个月的总生存率 (Sutent; 辉瑞),联合用药为75%,舒尼替尼为60%。值得注意的是,接受nivolumab和ipilimumab治疗的患者中的9%的癌症完全消退了。

 

虽然不是没有严重毒性的可能性,但这种免疫疗法的组合现在是高风险转移性疾病患者的标准治疗方法。该组合最近获得了FDA批准用于高风险和中等风险的晚期肾细胞癌,但尚未被确定为低风险疾病患者的有效治疗方法。

 

联合免疫疗法可以减少黑色素瘤患者的脑转移。晚期黑色素瘤是少数经常转移到大脑的癌症之一。这些转移可引起严重的神经系统症状,并在一年内导致死亡。

 

联邦政府资助的2期研究,CheckMate204(NCT02320058),研究了nivolumab和ipilimumab(用于肾细胞癌的相同组合)用于黑色素瘤患者,他们的脑组织中有未经治疗的癌转移。临床医生在完成治疗后跟踪观察94个人达14个月,发现26%的患者没有可检测到的脑转移,30%的患者的转移有一定程度的减少。令人印象深刻的是:82%的患者在一年后仍然存活,而之前接受标准治疗的患者的存活期只有数周和数月。该研究由NCI部分资助。

 

55%的人在试验中经历了显著的副反应,其中一些影响了CNS。然而,研究作者指出,由于本研究中所见到的令人印象深刻的益处,这种检查点抑制剂组合可以在已经扩散到大脑的其它癌症中进行探索。

 

研究性PD-1抑制剂显示出治疗几乎没有治疗选择的皮肤癌患者的前景。在2018年9月,FDA批准了一种新的抗PD-1检查点抑制剂cemiplimab(Libtayo; Regeneron),用于治疗皮肤鳞状细胞癌。该批准是基于59例转移性疾病患者的非随机2期临床试验,其中cemiplimab显示出显著的活性;接受试验的患者中近一半(n = 28)的肿瘤缩小。

 

皮肤鳞状细胞癌是第二常见的皮肤癌,每年诊断出超过一百万名患者。虽然这些癌症中的大多数都可以通过手术切除治愈,但这种新的治疗方法可能会对数量很小但仍然很显著的持续或转移的癌症患者意义重大。之前的研究表明,这种癌症对其它形式的治疗(包括化疗)基本无反应。

 

Pembrolizumab在具有高PD-L1表达的头颈癌中具有最高的益处。KEYNOTE-040(NCT02252042)3期试验将pembrolizumab(Keytruda; 默沙东)在495名复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中与标准化疗进行比较,这些患者对铂类化疗药物无反应 。该试验进一步评估了生物标记物(在超过50%的肿瘤细胞中的PD-L1蛋白表达)是否对结果有影响。

 

试验表明,如果PD-L1表达水平大于1%,与标准化疗相比,pembrolizumab适度改善中位总生存时间(分别为8.7月,7.1个月)。肿瘤表达PD-L1超过50%的患者中位总生存期大约为4个月。这是第一个证明PD-L1表达对pembrolizumab这种癌症的疗效有影响的3期试验。

 

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗试验显示出长期效益。2018年,CAR-T疗法,也被称为过继细胞免疫疗法,被ASCO命名为年度进展。与检查点抑制剂不同,这种免疫疗法利用患者自身基因重新工程化的T细胞增强身体免疫系统攻克癌症的能力。

 

基于一项早期临床试验,2017年FDA批准了抗CD19 CAR-T疗法tisagenlecleucel(Kymriah; Novartis),用于急性淋巴细胞白血病,这是儿童中最常见的癌症。CD19是该癌症的重要生物标志物,因为它存在于恶性B细胞的表面,因此使其成为CAR-T细胞的有效靶点。

 

最近,一项全球2期临床试验(NCT03123939)证实了初步数据,并确定了向儿童提供这种治疗的可行性。参加试验的75名儿童中,81%在治疗结束后3个月显示出疾病的体征和症状减轻。据测试,血液中tisagenlecleucel的存在可长达20个月。总生存率随着时间的推移而下降,但仍然显著,90%的儿童生存6个月或更长时间,50%的儿童生存12个月或更长时间。

 

73%的tisagenlecleucel治疗儿童被观察到严重但短暂的不良事件。下一步将是在更多的儿童和更广泛的年龄范围内测试这种方法,以便可以研究工程化的细胞的长期持久性以及长期的患者结果。

 

ZUMA-6(NCT02926833),称为axicabtagene ciloleucel(Yescarta;Kite Pharma)的第二种类型的抗CD19 CAR-T疗法的2期试验,招募了111名患有难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。中位时间15.4个月后,82%的患者的体征和症状减轻,54%的患者疾病完全消退。此外,52%的患者在治疗后存活18个月。有一些重大的不良反应,包括骨髓抑制、细胞因子释放综合征和神经系统事件。FDA于2017年10月批准用于该人群。

 

在第三个抗CD19 CAR-T治疗试验(NCT03483688)中,更新的研究方法被采用,研究人员从患者身上分离了表达靶向CD19的嵌合抗原受体的特异性T细胞,称为CTL019,在实验室中将其重新工程化。

 

作为联邦政府资助的2期研究的一部分,研究人员将新细胞重新注入患者体内。临床医生在14名患有复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成人和14名患有滤泡性淋巴瘤的成人中测试了CTL019疗法。

 

结果显示重新改造的CTL019细胞在6名(43%)患有B细胞淋巴瘤的患者和10名患者(71%)患有滤泡性淋巴瘤(该研究由NIH部分资助)中快速诱导完全缓解。

 

这些结果表明抗CD19 CAR-T疗法对于患有多发性复发性和难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者来说是一种很有前景的选择,其生存预期以前是有限的。

 

靶向疗法的进展

 

将药物靶向癌细胞中的特定基因突变而不是施用可影响身体每个细胞的全身化疗,仍然是肿瘤学中令人兴奋和富有成效的前沿。随着十多年的试验和获得的证据,靶向疗法正在扩大到对更常规疗法有抵抗力的新型癌症。

 

新的EGFR抑制剂可延缓肺癌的进展肺癌中更频繁突变的基因之一是EGFR,它可以以不同的方式在其DNA片段的不同位置发生突变。发生的突变的一部分对第一代靶向疗法有反应,例如吉非替尼(Iressa; 阿斯利康)和厄洛替尼(Tarceva; 基因泰克)。 然而,在用这些药剂治疗期间通常会出现耐药性突变。

 

最近的两项试验测试了一种新的第二代药物osimertinib(Tagrisso; 阿斯利康),该药用于治疗具有耐药性或较少见的EGFR突变的NSCLC。该口服药物于2018年基于3期国际试验,FLAURA(NCT02296125)被FDA批准,,556名EGFR阳性不可切除或转移性NSCLC患者被随机分配至osimertinib初始治疗组或标准EGFR靶向药物组,包括吉非替尼或厄洛替尼。接受osimertinib治疗的患者无进展生存期为18.9个月,而接受第一代EGFR抑制剂的患者为10.2个月。osimertinib的第二个试验,AURA(NCT01802632),主要探讨两种不同剂量的药物(80和160 mg)的安全性和有效性(1/2期),报告了接受该药物治疗的患者,无论剂量如何,无疾病进展达16至19个月。

 

总之,试验表明,osimertinib和比之前的药物相比,无疾病进展的时间增加了一倍。在这些数据的基础上,osimertinib已成为具有某些EGFR突变的NSCLC患者的首选的初治疗法,包括那些对之前的EGFR靶向疗法无反应的患者。

 

新的蛋白质靶向疗法可延缓癌症进展并获批用于某些晚期乳腺癌。 HER2/neu是乳腺癌中的第一个靶向疗法被开发的基因突变,该靶向疗法就是曲妥珠单抗。自1998年曲妥珠单抗获FDA批准以来,少数其它针对乳腺癌的靶向药物也已被开发出来。Abemaciclib(Verzenio; 礼来),一种较新的药物,抑制调节细胞分裂速率的CDK4/6蛋白的活性,而不是针对特定的基因突变。

 

在两项3期试验中,abemaciclib显示出对先前治疗的转移性激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的活性。MONARCH 2(NCT02107703)临床试验随机分配了669名之前接受了内分泌治疗但疾病进展的患有乳腺癌的女性,接受氟维司群(Faslodex; 阿斯利康)加上abemaciclib或氟维司群加安慰剂。氟维司群是一种降解雌激素受体的药物。服用abemaciclib加氟维司群的女性中位无进展生存时间为16.4个月,而服用氟维司群加安慰剂的女性为9.3个月。

 

MONARCH3(NCT02246621)在493名妇女中测试了非甾体芳香酶抑制剂,阿那曲唑或来曲唑,加上abemaciclib或安慰剂。在两项试验中,芳香酶抑制剂加abemaciclib治疗均可延长患者的生命,没有疾病进展。基于这些试验的结果(以及先前进行的MONARCH1,NCT02102490试验),FDA于2018年2月批准abemaciclib与芳香酶抑制剂联合使用。

 

新型联合疗法对老年急性髓性白血病(AML)患者显示出希望。将具有创新作用机制的药物相结合,可以在某些独特或难以治疗的患者群体中实现有效的治疗。在AML中,正在采用这种方法来改善对虚弱而无法耐受常规疗法的老年患者的护理。

 

影响DNA甲基化过程的药物,诸如azacytidine(Vidaza;新基)和地西他滨(Dacogen; 大冢美国),已经在这些患者中显示出一些短暂的益处。为了进一步提高治疗效果,研究人员转向了一种名为venetoclax(Venclexta;基因泰克)的口服药物,该药物通过靶向BCL2蛋白引发癌细胞死亡。

 

组合氮杂胞苷和venetoclax的1期试验(NCT02203773)旨在确定这种组合是否可以促进老年人AML的缓解。在最初入组的57名患者中,患者达到完全缓解或完全缓解伴随骨髓功能不完全恢复。这些结果足以说服研究者继续在更大的人群中研究这种组合。

 

其它治疗方法

 

除了免疫疗法和靶向治疗之外,临床试验还使用更广泛的策略治疗几种难以治疗的癌症,取得了新的进展。

 

新的改良的化疗方案证明在胰腺癌中更有效。对于接受过手术的胰腺癌患者,迄今为止的标准术后治疗是吉西他滨,一种阻止肿瘤细胞繁殖的化疗药物。尽管进行了这种治疗,超过70%的患者通常在手术后2年内出现癌症复发。2018年,一项试验确定了一种使用化疗药物组合的新的更有效的方法。

 

在一项3期临床试验(NCT01526135)中,493名术后患者被随机分配到吉西他滨或改良氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)化疗方案。试验表明这种组合更容易耐受,一些药物的剂量减少,以尽量减小毒性。

 

在随访33.6个月时,FOLFIRINOX组无胰腺癌复发的时间(无病生存期)中位数远长于吉西他滨组(分别为21.6个月和12.8个月),总生存期中位数也是如此(分别为54.4个月和35.0个月)。

 

两种方案都被发现是安全的;然而,修改的FOLFIRINOX更有效,尽管具有更高的毒性。在此试验的基础上,修改后的FOLFIRINOX现在被认为是胰腺癌切除术后的标准治疗方法。

 

MEDICAID临床试验服务的覆盖范围

去年,佛罗里达州共和党代表Gus Bilirakis和新墨西哥州民主党代表Ben Ray Lujan引入了临床治疗法(第115届国会的HR 6836)。ASCO支持的这一重要措施将要求各州承担Medicaid登记者参加批准的临床试验的常规临床护理费用。常规护理费用包括治疗参与临床试验的患者的非实验费用,例如常规医生访问和实验室研究。

 

Medicare以及私人和商业支付方已经保证了这种保险,Medicaid是联邦法律不要求的唯一主要支付方。随着Medicaid承担几乎五分之一的美国人口的的保险,消除这一差距并确保Medicaid受益人能够获得可能是许多患者最佳临床选择的试验至关重要。

 

对某些卵巢癌而言,治疗越少越好。卵巢癌方面,最近的一项试验(NCT 00565851)帮助解决了关于侵略性手术是否有益的争论。这项3期临床试验评估了卵巢癌患者的二次手术的好处,身体状况能够接受额外手术切除的患者中接受了铂类化疗,用或不用贝伐单抗,治疗的结果是成功的。

 

研究人员随机将485名妇女分配到二级手术,然后进行紫杉醇和卡铂化疗或化疗,无额外手术。额外手术没有增加生存期;接受二次手术的患者的中位总生存时间为53.6个月,而仅接受化疗的患者为65.7个月。

 

这些发现可能会改变实践,因为之前的研究和传统智慧以前支持继发性细胞减灭术。虽然只用化疗可以使存活时间延长一年以上,但结果需要通过目前正在进行的研究来证实。

 

两种药物给激素治疗无效的前列腺癌男性带来希望。对于患有早期前列腺癌的男性,有证据表明在开始治疗前观察和等待的好处和风险。如果前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)水平升高,表明癌症已经发展,则通常用放射疗法、手术或阻断雄激素促进癌症生长的药物治疗疾病。然而,在接受激素治疗的患者中,如果此类癌症没有反应,研究人员已经确定美国大约40%或超过250,000名男性会发生转移,并可能在16个月的时间内死亡。

 

两项3期试验(NCT01946204和NCT02003924)评估了apalutamide(Erleada;杨森)和enzalutamide(Xtandi;安斯泰来)与安慰剂对比,治疗非转移性前列腺癌患者,他们的PSA水平升高,体内的癌症对激素治疗有抵抗力。这些药物通过阻断前列腺癌(雄激素受体)的关键驱动因子,比以前的药物更有效。

 

每项研究均发现无转移生存期有显著的改善。在一项研究中,阿帕他酰胺组的中位无转移生存期为40.5个月,安慰剂组为16.2个月。在另一项研究中,恩杂鲁胺组中位无转移生存期为36.6个月,而安慰剂组为14.7个月。

 

这些结果导致FDA于2018年2月批准了apalutamide,并在2018年7月扩大了enzalutamide的FDA标签,这意味着它可用于超过初期批准的晚期去势抵抗性前列腺癌的适应症。研究人员的下一个目标是分析血液样本中的分子和循环标志物,以确定从治疗中获益最多的患者。

 

FDA批准

 

肿瘤学领域中FDA新批准的数量继续快速增长。从2017年11月到2018年10月,FDA批准了11种新的癌症疗法和39种癌症疗法的新用途(附录表A2)。在之前的同一时间段内,共有18种新的癌症疗法和13种新用途获得批准。

 

我们的国家必须继续投资研究,使得我们能够确保所有患者都能获得尖端的癌症治疗。联邦资助的研究给人们再次带来健康的希望。—— 纽约民主党代表Paul Tonko。

诊断学的进展

2018年标志着分子测试的一个重大进展,可以帮助许多患有早期乳腺癌的女性安全地放弃化疗。在几种主要癌症中使用液体活检进行精准治疗也取得了进展。

 

研究性血液检测可检测常见癌症。通过简单的血液检测(通常称为液体活检)早期发现癌症是诊断的另一个方面,已经越来越受到关注。

 

最近的一些研究表明,评估多种潜在标志物(包括基因和蛋白质)的血液检测可能足够灵敏,可以用于诊断癌症。CancerSEEK就是这样的一个测试,通过评估血液样本中发现的循环DNA中的8种蛋白质生物标志物和肿瘤特异性突变,能够检测出8种常见类型的癌症。

 

联邦政府资助的研究分析了大约1000名患者的血液,这些患者之前被诊断患有卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、结直肠癌、肺癌或乳腺癌,并将这些结果与850名健康人的血液样本分析结果进行了比较。CancerSEEK能够检测到癌症的证据,其敏感性(阳性结果准确)为69%至98%,特定性(阴性结果准确)大于99%(本研究部分由NCI和国家普通医学科学研究所部分资助)。作者提出,CancerSEEK可能被开发为癌症早期诊断的通用血液检测。

 

主要的试验确定可以安全跳过乳腺癌辅助化疗的女性。项针对超过10,000名激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌女性的联邦政府资助的国际临床试验提供了改变实践的发现。试验结果显示,通过21个基因表达分析测定,年龄大于50岁且复发风险评分中、低(分别为0至10和11至25)的女性,无需标准辅助内分泌治疗之外接受辅助化疗。(本研究由NCI部分资助)。

 

TAILORx的结果还表明,年龄在50岁及以下的女性,特别是那些复发评分为21至25的女性,可以从辅助化疗中获得一些好处。

 

该临床试验是精准医学方面取得的重大进展。到目前为止,通常建议年龄超过50岁且Oncotype DX(Genomic Health)基因表达分析中分数在11到25之间的女性接受辅助化疗。这些女性现在可以安全地接受内分泌治疗,既可以降低护理成本,又可以避免化疗的短期和长期不良反应。

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