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免疫治疗药物研发速度几何增长,原因是……它
浏览次数:283 作者: 网站管理员信息来源: 免疫时间发布时间:2019-02-19 14:43

  国际癌症研究机构(IARC)发布的最新癌症统计报告显示,2018年全球新增癌症病例将达1810万人,死亡病例将达960万人。在谈癌色变的时代,因肿瘤临床药物传统开发模式的低效冗长,行之有效的抗癌新药成了肿瘤患者遥不可及的梦想。但近年免疫治疗药物“携手”无缝临床试验在尝试打破这一局面,以KEYNOTE系列为首的一批临床研究加速了创新抗癌药的获批,给更多肿瘤患者带来希望的曙光。

临床试验设计迭代?

 

  “药物从研发到上市需要经过一个漫长的过程,单从数量众多的化合物筛选出可能有效的新药物这一阶段就要花费3-6年的时间。”福建省立医院肿瘤内科主任崔同建教授在近期的肿瘤免疫治疗高峰论坛提到。

 

       长久以来,抗癌药物的开发都遵循着常规的序贯阶段试验模式:Ⅰ期试验在多种不同肿瘤类型中通过剂量爬坡方案为随后Ⅱ期试验寻找最大耐受剂量RP2D(Recommended Phase ⅡDose),并评价药代动力学和药效学;Ⅱ期试验评估药物在单一肿瘤类型中的单臂初步疗效;Ⅲ期试验是与现有标准治疗方案相比的随机对照试验,确证药物疗效;而Ⅳ期试验是新药上市后的临床研究。通过传统临床试验设计,一种药物只有达到Ⅲ期临床试验的主要终点才会获得监管部门批准,整个临床研究耗时长达7-10年。对于同死神赛跑的肿瘤患者而言,有限的时间愈发珍贵,真实世界的他们往往还未等到新药上市,就已经被病魔夺去生命。

  

  而无缝临床试验(Seamless Clinical Trails)设计的出现,弥补了传统模式周期漫长的短板,带给癌症病人新的希望。无缝设计的本质是在拉近传统的三大临床阶段试验之间的距离:通过一项试验确立RP2D,紧接着设计不同亚组并相继入组开展拓展队列试验以检验多项假设,最后将来自这些队列的数据递交给监管部门审批,肿瘤免疫治疗的临床研究就充分地实践了无缝设计。

 

       崔同建解释了肿瘤免疫治疗“大胆假设、小心求证”的临床开发路径:在Ⅰ期临床阶段的剂量爬坡过程中,根据不同的结果为后续无缝拓展队列设计提供思路。如果能够证明药物具有良好的安全性、耐受性和令人信服的初步抗肿瘤活性,就可以直接进入无缝衔接的Ⅰ-Ⅱ期试验,为不同的重要问题设计多个独立队列的研究终点和目标,并将随机试验、部分联合治疗的策略等因素考虑其中;如果药物的安全性、耐受性可以接受,但抗肿瘤活性不确定,将由研究者和申办方通过有限的疗效评价来决定是否进行后续试验;而如果疗效指标匮乏,则停止试验。同时生物标志物、预后或预测因素、药效学、耐药机制、毒副作用等的探索也都将贯穿于整项试验。

  

  相较于按部就班的临床分阶段试验,“趁热打铁”的无缝衔接设计大大缩短了药品开发的临床研究时间,加快了新药上市的步伐。“与常规的三个阶段研究不同,无缝试验包括一项适应性研究,其中各个阶段被临时的表观分开。通过这种大型的连续试验,既节省了药品开发时间,又降低了研发成本,还减少了参与试验的患者数量。”美国FDA局长Scott Gottlieb博士2017年9月在美国医疗法规事务学会(RAPS)监管会议上指出。

 

缩短药物研发周期

 

  综观近年诸多的临床研究,KEYNOTE-001无疑是无缝拓展队列临床试验的成功典范。KEYNOTE系列研究是由默沙东于2011年3月正式启动,用来探索PD-1单抗帕博利珠在多种晚期实体瘤中的疗效、剂量和安全性,以此拉开了免疫治疗时代的序幕。率先开展的KEYNOTE-001是迄今为止规模最大的Ⅰ期临床研究,入组超过了1000例受试者。如何协调众多患者以及合乎时宜地拓展队列,考验着无缝临床试验设计的先进性。

  

  在KEYNOTE-001中,研究者用30例的小样本队列来确定帕博利珠单抗的Ⅱ期临床推荐剂量,探讨帕博利珠单抗的安全性和耐受性,并确定其对多种晚期实体瘤是否具有抗肿瘤活性。而一旦发现某种类型肿瘤患者有所获益的信息后,便拓展出新的队列加以评估。根据结果,研究者纳入了550例非小细胞肺癌和655例黑色素瘤的患者,依据生物标志物、治疗线数等不同指标分别拓展多个独立队列,采用随机方法进一步评估抗肿瘤活性和最适剂量。早期的客观缓解率、中位总生存期(mOS)的结果显示,KEYNOTE-001中初治患者的mOS达到16.2个月,提示免疫治疗对于初治患者的可能获益更大。

  

  基于KEYNOTE-001的提示,研究者相继开展了多项后续研究,以进一步验证帕博利珠单抗在线数选择、联合方案等治疗策略的有效性。随后启动的KEYNOTE-010是在二线单药策略的初步探索,得益于这项研究,帕博利珠单抗被FDA批准用于二线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的患者;二线治疗的大好形势促使了一线单药治疗KEYNOTE-024的启动,帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC患者的结果显示出了良好的生存获益;为了能够覆盖更多的NSCLC患者,帕博利珠单抗也进行了尝试,KEYNOTE-042对不同肿瘤比例评分(TPS)的人群进行了评估,发现TPS越高的患者获益更加明显。

  

  在联合策略上,帕博利珠单抗向化疗抛去了橄榄枝。KEYNOTE-021是一项在一线联合不同化疗的策略探索研究,多个队列的结果相互印证,为KEYNOTE-021G的剂量和联合方案提供了极具价值的参考,FDA也因此加速批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞及卡铂用于未经治疗的无突变晚期NSCLC患者(非鳞癌)的一线治疗。而对于鳞状NSCLC患者,KEYNOTE-407的临床数据同样也显示了在一线使用帕博利珠单抗联合卡铂及紫杉醇治疗的不俗效果,丰富了联合化疗方案的选择。

  

  “KEYNOTE系列研究前后承接、层层叠进,极大缩短药物研发周期,是无缝衔接设计相当好的实例。”崔同建表示,随着肿瘤免疫治疗取得突破性进展,临床试验设计也迎来了变革时代。KEYNOTE系列无缝拓展队列研究让帕博利珠单抗成功实现弯道超车,率先获批NSCLC一线治疗适应症;也推动了NSCLC免疫治疗由后线向早期干预的辅助、新辅助治疗逐步升级,并由精准单药向联合广覆盖方向发展。

  

  不过,即使在无缝临床试验的助力下,过去一年肿瘤免疫治疗捷报频传,临床试验蓬勃发展,但面临的问题依然严峻,毒性反应、治疗时机、联合模式、超进展……一大片阴霾挥散不去。未来的肿瘤免疫治疗在临床能够走多远,仍旧依赖于基础研究的创新突破,前景可待。

 

编辑:罗晶

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