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重大发现!PARP抑制剂让癌细胞现形,并增强免疫疗法的效果
浏览次数:1301 作者: 网站管理员信息来源: 药时代发布时间:2019-03-12 08:58

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当今,新一代癌症免疫疗法如火如荼,越来越多的患者从中获益匪浅。但是,目前的情况下,通常只有10%到20%的患者会有反应,而许多患者的癌症能够躲避免疫系统。一项最新的研究显示,PARP抑制剂,作为一类精确癌症药物,具有以前未知的增强免疫系统的能力,可以帮助更多患者从免疫疗法中获益。

科学家们发现PARP抑制剂在被用于对抗缺乏能力修复自身DNA的癌细胞时会引发强大的免疫反应。该研究改变了我们对PARP抑制剂如何起作用的理解,建议它们可以与免疫疗法一起使用以提高免疫疗法的有效性。临床试验已经开始评估这种组合。

由Chris Lord教授和Sophie Postal-Vinay博士领导的伦敦癌症研究所和法国古斯塔夫鲁西研究所的科学家们发现,PARP抑制剂可以瞄准其中一些目前可以逃避免疫细胞的癌症。他们的研究发表在《临床研究杂志》上,该研究由Breast Cancer Now和英国癌症研究资助。

PARP抑制剂,如奥拉帕尼,阻断细胞用于修复其DNA的系统之一。它们旨在攻击DNA修复功能已经发生缺陷的肿瘤,特别是具有遗传性BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。

研究人员研究了从患者身上取得的肺部肿瘤样本,发现那些DNA修复功能有缺陷的患者的肿瘤内的免疫细胞明显多于DNA修复系统功能健全的患者的肿瘤。这表明DNA修复突变刺激了针对肿瘤的免疫应答。

他们还研究了来自非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的癌细胞,这些癌细胞的DNA修复基因(如ERCC1或BRCA)发生了突变,以评估PARP抑制剂是否可以增加这种免疫反应。用PARP抑制剂治疗修复系统有缺陷的癌细胞以阻断其剩余的DNA修复系统时,癌细胞不再能修复任何DNA损伤,因此累积越来越多的DNA突变直至它们死亡。

研究人员发现,用PARP抑制剂处理的癌细胞中DNA损伤的积累引发了各种分子信号的释放,这些信号有可能将免疫细胞吸引至肿瘤,这表明用PARP抑制剂治疗可以增强对这些癌细胞的免疫应答。在ERCC1缺陷的癌细胞系中,暴露于PARP抑制剂后激活的50种信号通路中的24种与免疫系统有关。

科学家们发现,PARP抑制剂可能被用于治疗DNA修复基因有缺陷的肺癌,部分原因是这些新发现的免疫系统效应。通过联合使用PARP抑制剂和免疫疗法,可以进一步增强这种免疫应答,从而更有效地杀死癌细胞。由于30%至50%的非小细胞肺癌患者的ERCC1 DNA修复系统有缺陷,这可以开辟一种新的更有效的方法来治疗大部分非小细胞肺癌患者。

研究负责人、伦敦癌症研究所癌症基因组学教授Chris Lord教授表示:“这项研究的结果大大改变了我们对PARP抑制剂如何发挥作用的理解。我们现在知道它们不仅通过破坏DNA来杀死肿瘤,还通过召集免疫细胞来攻击它们,可谓是双管齐下。免疫疗法是一种真正卓越的癌症治疗方法,但通常仅针对10%至20%的癌症治疗者有效。发现肿瘤是免疫治疗的一半,所以通过吸引免疫细胞接近肿瘤,PARP抑制剂可以帮助免疫治疗药物瞄准目标。“

研究联合负责人Sophie Postel-Vinay博士是法国古斯塔夫鲁西和伦敦癌症研究所的肿瘤内科医师、临床科学家,他表示:“我们的研究发现,PARP抑制剂可以召集免疫细胞来协助杀死癌细胞。这提供了使用PARP抑制剂和免疫疗法组合进一步刺激对具有DNA修复缺陷的癌细胞的免疫反应并提高治疗效果的理论基础。这将在肺癌、前列腺癌和膀胱癌的临床试验中进行评估,该试验将于今年晚些时候开始。”

英国癌症研究临床研究主任Ian Walker博士评论道:“这项研究强调了实验室研究在帮助我们设计新临床试验中发挥的重要作用。发现这些使癌症药物更有效的新组合可以为难以治疗的癌症患者,如肺癌,开辟许多新的治疗选择。这是一个令人兴奋的发展,我们期待看到PARP抑制剂能否改善这些患者的生存率等结果。“

Breast Cancer Now的研究通讯经理Kotryna Temcinaite博士说:“这些是非常有希望的发现,再次证明了PARP抑制剂在治疗多种癌症中的重要性。这些药物不仅会干扰肿瘤细胞修复DNA的能力,而且这项研究表明它们可能在启动免疫反应有更多的作用,这些免疫反应可以通过使用其它疗法而得到利用。激活免疫系统攻击肿瘤是一种令人兴奋的方法,开始在乳腺癌中显示出前景。我们现在期待看到PARP抑制剂和检查点抑制剂的组合如何在乳腺癌患者临床试验中发挥作用。”

药时代将继续密切关注,跟踪报道。

参考资料:

  • Precision drugs could unmask cancers to immune system and boost effects of immunotherapy(Institute of Cancer Research,MARCH 9, 2019)

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