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战火点燃!新辅助免疫治疗能掀起早期肺癌革命吗?
浏览次数:266 作者: 网站管理员信息来源: 张松 李蕴明 免疫时间发布时间:2019-03-18 09:29

  “对于早期肺癌,传统的新辅助治疗尤其是化疗还存在诸多问题,亟需革命性的治疗手段。新辅助免疫因像围棋可复盘而具有绝对优势,治疗前后能够拿到的大量标本可以评估病理学效应,并帮助精准解释抗肿瘤免疫反应。”东部战区总医院宋勇教授在近期举行的第十六届肺癌高峰论坛指出,但在事实上,新辅助免疫治疗能否带来长期获益并降低病死率目前仍然不得而知

单药初战告捷

 

  大量的临床研究已经证实,阻断程序性死亡受体-1(PD-1)信号通路的抗体可以显著改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率。但在过去的十年中,PD-1单抗在可切除NSCLC中进展甚微,直到一项发表在新英格兰医学杂志上的先导性研究(pilot study)改变了这一局面,掀起了全球学者对新辅助免疫治疗的研究热潮。

 

  在这项先导性研究中,研究者对未经治疗、可手术切除的早期(Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期)NSCLC成人患者,术前给予每两周一个剂量的PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab,俗称O药),在第一次给药的四周后进行手术。研究的主要终点是安全性和可行性,同时还评估了肿瘤病理缓解、程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达、突变负荷和突变相关的新抗原特异性T细胞应答[1]。

 

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  对阻断程序性死亡受体-1(PD-1)新辅助治疗应答的病理评估

 

  研究结果表明,O药新辅助治疗的副作用很少,并未导致手术延迟。在45%切除肿瘤的患者中诱导了明显的病理缓解,且无论PD-L1阳性还是PD-L1阴性的肿瘤均有缓解。对此,宋勇教授表示:“这项研究结果最重要的一点是以往的理论猜想得到了进一步的证实,比如CD8阳性T细胞在治疗后的肿瘤局部微环境中存在大量浸润,以及PD-L1的表达与疗效仍然无关等。另外值得注意的是,O药无论是在早期还是晚期的患者中,肿瘤突变负荷(TMB)都是预估疗效的生物标记物。”

 

  免疫检查点抑制剂的赛场上从来不缺对手,罗氏的PD-L1抑制剂阿特珠单抗(Atezolizumab,俗称T药)也同样不会错过新辅助免疫治疗的巨大舞台。一项以T药为核心、在可手术切除、未经治疗的早期(IB或IIIB期)NSCLC大型多中心研究(LCMC3)中,患者首先接受两个周期T药治疗,在大约40天后再进行手术切除。尽管罗氏在新辅助领域雄心壮志,但是试验的初步结果却差强人意。在有效评估的45名接受T药治疗并手术切除的患者中,只有7%的患者达到病理完全缓解(pCR),22%的患者达到主要病理学反应(MPR),而且在TC0/IC0亚组中,没有患者达到pCR或MPR的临床研究终点[2]。

 

  根据上述提及的两项临床Ⅱ期试验,宋勇教授认为,PD-1/PD-L1单抗在肺癌新辅助治疗可谓是初战告捷,其安全性与疗效都得到了确定,但在患者的病理缓解率上还有待提升,精准选择获益人群是免疫检查点抑制剂未来应用需要遵循的方向

联合更上层楼

 

  面对单药免疫新辅助疗效各异的尴尬局面,研究者纷纷将目光投到联合方案,新秀免疫检查点抑制剂搭档老牌治疗手段在新辅助阶段会擦出什么样的火花?西班牙肺癌组织主持的NADIM研究率先在2018年世界肺癌大会(WCLC)亮出了抢眼的初步数据。

 

  在NADIM研究中,研究者计划招募46名IIIA期肺癌患者入组,手术前使用3个周期O药联合卡铂与紫杉醇作为治疗方案,在完成新辅助治疗后进行手术切除评估。初步结果显示,MPR和pCR的总体反应率达到了前所未有的84.6%,pCR接近70%,无疑为免疫新辅助联合治疗模式的探索奠定了精彩开局[3]。

 

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  东部战区总医院宋勇教授

 

  而在紧随其后举行的2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,MD安德森癌症中心研究团队也公布了O药单药对比新辅助联合伊匹单抗(Ipilimumab)在可手术、未经治疗的I-IIIA期NSCLC临床试验数据(NEOSTAR),O药联合伊匹单抗组诱导了27%的MPR,略高于O药组的25%[4]。“NEOSTAR研究可以看到,肿瘤的退缩和联合治疗具有密切的相关性,尤其是在肿瘤细胞减少的比例上,联合模式明显优于单药治疗,另外临床数据也提示了MPR与影像学缓解存在显著相关。”宋勇教授指出。

 

  新辅助治疗的战火才刚被点燃,当下免疫联合方案的临床证据都源自于多个小样本的临床试验,在扩大临床样本量的情况下疾病缓解是否还能如此振奋人心,一切都还犹未可知。据悉,O药联合伊匹单抗或O药联合化疗对比单独化疗在早期可切除NSCLC中的新辅助研究(CheckMate 816)正处于如火如荼的阶段。这项开放标签、大型随机的Ⅲ期临床研究计划全球平行入组350名患者,预计在2020年8月初步完成,目前作出判断还为时过早。

 

  面对所知甚少、缺乏中国数据的免疫新辅助现状,宋勇教授坦言,免疫联合新辅助的疗效对比单独用药的确更上一层楼,在病理缓解率上的明显提升令人鼓舞,但是不同临床研究所带来的差异性结果需要引起研究者们的重视,未来免疫联合新辅助治疗的大型Ⅲ期临床结果值得期待。目前如何抉择单药还是联合的超级难题?一言以蔽之:高度选择的获益人群适合单药免疫新辅助,若需要扩大获益人群,联合治疗是最佳选择。

 

参考文献:

1.Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:1976-86.

2.Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from a multicenter study (LCMC3)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8541.DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8541

3.Neoadjuvant chemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15_suppl):8521-8521.

4.LBA49Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). Annals of Oncology. 2018;29(suppl_8):mdy424.059-mdy424.059.

 

编辑:罗晶

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