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不足千人,CAR-T疗法与临床普及到底有多远?
浏览次数:122 作者: 网站管理员信息来源: 免疫时间发布时间:2019-04-11 15:31

    4月9日,美国LineaRx公司传出爆炸性消息:通过其专有的非病毒、无质粒制造平台在人类T细胞实现抗CD19-CAR的表达。这一重大事件代表利用可扩展聚合酶链式反应制造过程产生的线性DNA设计的基因,构建首次在人类T细胞表达抗CD19抗体。该技术将成为目前使用病毒递送平台的所有基因疗法的重要选择,尤其是火火火的CAR-T疗法。

 

  每次科技的进步总是让人充满期待。还有一种火,叫未火先热,这两天不断有消息刺激着与时间赛跑的等药人:先是国内专家尝试用CAR-T阻击艾滋取得积极成果;接着杨森公司宣布,欧盟EMA已授予其与南京传奇开发的靶向B细胞成熟抗原的CAR-T疗法PRIME认定。

 

  这一用于治疗晚期复发或难治性多发性骨髓瘤的新疗法得到LEGEND-2研究和CARTITUDE-1研究数据的支持。结果显示,57例接受该疗法的患者总体反应率为88%,包括74%的完全反应。在中国Ⅱ期CARTIFAN-1确证性试验正在积极招募受试者。

 

商业化痛点几何

 

  2019年,全球CAR-T临床研究从正式起步至今已10年。

 

  在刚结束的AACR年会上,最新公布的两项独立小型试验表明,CAR-T疗法可影响几类癌症:如HER2阳性肉瘤等。全球肿瘤免疫治疗研发项目激增,细胞疗法增幅最大。目前应用于临床的分别来自诺华和吉利德的两款CAR-T细胞疗法:Kymriah和Yescarta。

 

  从适应症看,前者已获批用于病情难治或移植后复发或出现2次及以上复发的25岁及以下B细胞急性淋巴细胞白血病儿童和年轻成人患者;既往接受2种或系统疗法治疗失败的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。后者则获批用于既往已接受2种及以上系统疗法的复发性或难治性DLBCL和原发纵隔B细胞淋巴瘤成人患者。

 

  按理说,前者获批是基于2个关键性Ⅱ期临床研究ELIANA和JULIET的数据显示出其强劲而持久的应答率和一致的安全性特征,且先于后者获批,在适应症上还占有优势,营收上应是妥妥的完胜后者才是。

 

  遗憾的是,在商业化环节出现逆转。据2018年财报数据,2017年先后获批的这两款产品,2018年Yescarta以斩获2.64亿美元的成绩单辗压Kymriah的7600万美元。

 

  分析其商业化路径,出现销售逆袭,是因临床疗效?并不是。Yescarta因效果超预期而深受临床青睐,Kymriah的临床效果也不错。除适应症的患者群体有差异外,关键还是在大规模制造环节遇到了问题。

 

  制造已成为CAR-T免疫疗法商业化是否成功的一个重要区分因素。这就不难理解,诺华为何要加倍提升产能,并在全球范围内扩大其生产合作,包括在中国与西比曼达成制造协议将CAR-T疗法尽快引入中国。

 

  另一痛点在价格。严格意义说,CAR-T不是药物,而是一种结合先进生物工程技术的T细胞疗法,可以理解为精准疗法。因无法规模化,要在确定患者后定制化生产,导致成本奇高。Kymriah一次性收费47.5万美元,如一个月后不起作用可退款;用于治疗非霍奇金淋巴瘤时,一次性收费为37.3万美元,不退款;Yescarta定价为37.3万美元,不退款。做个简单的计算,去年接受这两款疗法的患者总共不超过1000人。

 

征服实体瘤是必经之路

 

  除诺华、吉利德外,新基也在蓄势待发。此外,南京传奇、药明巨诺、银河生物、恒瑞达生、科济生物的CAR-T免疫疗法已在中国获批临床。据查,200余项CAR-T临床试验正在国内开展。

 

  这意味着,CAR-T疗法的商业化战火将引发贴身肉搏。

 

  在CSCO年会上,肿瘤界专家称,“细胞因子释放综合和免疫疗效相关的神经细胞毒性是目前CAR-T最主要也是最严重的毒副作用。以往CAR-T疗法往往因对副作用不清楚而产生了更严重的后果。”

 

  那么,CAR-T的未来在哪里?

 

  有专家坦言,对CD19阳性的B细胞白血病患者,CAR-T细胞可起到很好的疗效。但对CD19阴性的患者则面临着疾病复发的风险,或许非病毒、无质粒产生可表达抗CD19的CAR-T细胞能带来新启发和良好的前景。

 

  此外,CAR-T疗法如想进一步扩大疗效,征服实体瘤是必经之路。但在实体瘤中,还要解决如何让有限的CAR-T细胞达到肿瘤细胞周围、如何逆转T细胞的衰竭、如何找到针对实体瘤的特异性靶点等难题,AACR年会发布的早期数据可能为这个方向提供了新动力。

 

  实际上,吉利德2018年财报比上年下滑15.2%,替诺福韦等下滑明显;而诺华的伊马替尼开创了肿瘤靶向治疗的先河,2018年营收却增幅-20%。这两年风起云涌的肿瘤江湖同样受到冲击,近期诺华买入新工厂为全球首款SMA基因疗法上市做准备。4月9日剥离全球最大的眼科公司爱尔康后,加大对基因疗法和细胞疗法的投入,可以说都希望借细胞治疗二次阶跃,然而与技术、生产一样迫在眉睫的事情是如何降低治疗费用,有机构已在探索当患者接受治疗一个月有应答的医保付费,反之药企付费,这些会否让CAR-T疗法更多走向临床、或者说让临床患者离它又进一步?要做到临床普及任重而道远。

 

 

编辑:罗晶

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