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Nature:前所未有的规模,“筛”出新的癌症药物靶点
浏览次数:352 作者: 网站管理员信息来源: 药时代发布时间:2019-04-25 14:17

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图片来源:Wellcome Sanger Institute,Genome Research Limited

4月10日发表在《Nature》上的一项研究中,来自Wellcome Sanger研究所和Open Targets项目的研究人员使用CRISPR技术,从来自30种癌症类型的300多种癌症模型中破坏每一个基因,并发现了数千个对癌症生存至关重要的关键基因。随后,该研究团队开发出一种新型系统,对600种药物靶点进行优先级排序,从中选择最适合用于开发新疗法的。

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这在同类型研究中是规模最大的一项研究,这一成果加速了靶向癌症疗法的开发,并使研究人员离绘制癌症依赖关系图又近了一步。癌症依赖关系图是精准癌症治疗的详细规则手册,能够帮助更多患者得到有效的治疗。

众所周知,癌症攻克已是全世界的难题。与其他国家相比,我国癌症的发病率和死亡率均为全球第一。有一半的人会在生命的某个阶段罹患癌症。手术、化疗和放疗是目前最常见的癌症治疗手段。它们能有效杀死癌细胞,但对有些患者来说,不但对这些疗法没有反应,而且其健康组织还会遭到破坏,导致患者产生不必要的毒副作用。

科学家和制药公司正在探索新的靶向疗法,选择性地杀死癌细胞,以使健康组织免于受到损害。但是目前,开发新的有效疗法非常困难,因为开发一种新药大概需要花费10至20亿美元,但90%的药物都会在开发过程中失败。因此,在该过程的开始阶段选择一个好的药物靶点是新药开发的最重要部分。

Wellcome Sanger研究所、葛兰素史克公司(GSK)、EMBL-EBI和Open Targets项目的研究人员进行了迄今为止规模最大的一项癌症基因CRISPR筛查研究,对来自30种癌症类型的超过300个癌症模型中接近20000个基因进行了干扰,以确定哪些基因对癌细胞的生存至关重要。该团队专注于常见的癌症,如肺癌、结肠癌和乳腺癌,以及迫切需要新疗法的肺癌、乳腺癌和胰腺癌。

科学家们发现了几千种关键的癌症基因,并开发了一套分级系统,将这个列表筛选至600个最适合于药物开发的基因。

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图片来源:《Nature》

在多种不同癌症类型中,最适合作为靶点的是Werner综合征RecQ解旋酶(WRN)。研究团队发现,DNA修复途径有缺陷的癌细胞,即微卫星不稳定癌,需要WRN才能存活。微卫星不稳定性发生在许多不同类型的癌症中,包括15%的结肠癌和28%的胃癌。新发现的WRN作为一个有希望的药物靶点,为开发第一个以WRN为靶点的癌症治疗提供了一个令人兴奋的机会。

该研究的共同第一作者、日本京都大学前沿生命和医学科学研究所Kosuke Yusa博士说:“CRISPR是一个非常强大的工具,它能使我们以前所未有的规模和精度进行研究。我们使用CRISPR技术发现了开发癌症新药的机会。

该研究的共同第一作者、Wellcome Sanger研究所和Open Target项目的Francesco Iorio博士说:“为了使新药尽可能地在最终的临床试验阶段取得成功,在药物开发的开始阶段选择最好的药物靶点是非常关键的。我们首次以数据驱动的方式提供基因组规模的指导,为新抗癌药物的开发提供了新的治疗靶点。

Wellcome Sanger研究所、EMBL-EBI、GSK和OpenTargets项目等机构的合作促进了这些研究成果转化为新的治疗方法。在这项新研究中产生的数据集为产生癌症依赖关系图奠定了基础。

该研究通讯作者、Wellcome Sanger研究所Mathew Garnett博士说:“绘制癌症依赖关系图是一项巨大的工作,旨在识别不同癌症中存在的所有弱点,以便我们可以利用这些信息为下一代精准癌症治疗提供支持。我们希望这会对我们治疗患者的方式产生影响,最终可以使更多的患者得到有效治疗。同时,这个工具将免费提供给世界各地的科学家,以理解癌症为什么会是癌症,以及我们如何更有效地治疗不同类型的癌症。

该研究的共同第一作者、Wellcome Sanger研究所的Fiona Behan博士说:“我希望能够通过癌症依赖性关系图为癌症治疗带来革命性的变化。我参与这项研究并不是为了创造一个长长的靶点优先级列表,我想要改变患者的生活。即使是临床中少量新的、更有效的抗癌药物,或者这项研究结果对药物开发过程的改善,都将使大量患者受益。

英国癌症研究中心的首席科学家Karen Vousden教授说:“这项研究取得成功的原因是其规模。CRISPR提供了一种独特工具加速肿瘤药物靶点的发现,而这项研究是一个积极向上的突飞猛进。但我们应该记住,在实验室研究细胞并不总是能反映出人体癌症的复杂性,因此也不一定反映出人们对药物的反应。这项工作提供了一些很好的起点,接下来的步骤将是对这项研究中被确定为弱点的基因进行彻底分析,以确定它们能否帮助我们为患者开发新的疗法。

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