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仿制药一致性评价 | 原研药的可替代性
浏览次数:1319 信息来源: 药时代发布时间:2019-07-04 15:24

(作者:基督山伯爵 来源:RegVision)

 

前言:2012年开始,当时的国家食品药品监督管理局(SFDA)提出了仿制药一致性评价的要求,并且在中国食品药品检定研究院成立仿制药一致性评价办公室,但是一年后,由于种种原因,一致性评价的声音日渐微弱。一直到2015年,由国务院发文,将一致性评价列为药品法规改革的重要工作之一,之后进而上升为国家级别的项目,一直到201810月,中央办公厅和国务院办公厅联手发文,要求推进仿制药一致性评价。到目前为止,虽然已经过了当初的截止时间:2018年,监管机构却也相应的根据行业实际延后了一致性评价的截止日期。目前在这个全国性运动推进的过程中,时间相对充裕,政策比较明朗,方向也明确,不过在实施过程中还有一系列的问题,虽然很多是操作层面的工作,但是对一致性评价的推进还是有一定的影响。笔者根据自己的日常工作,结合美日欧所经历的仿制药一致性评价,准备了数篇连载,向各位读者介绍一下全球范围内仿制药一致性评价是如何进行,一方面作为知识普及,以飨读者,另一方面也可以起到引石攻玉的效果。

 

 

仿制药一致性评价(一)

 

——原研药的可替代性

 

摘要:仿制药一致性评价的工作对于提高仿制药质量,增加高质量药品的可及性,推进医药供给侧改革有个重要的意义。本文从仿制药和原研药的可替代性入手,介绍一致性评价以及研究的几个关键点,同时也介绍国外特别是美国对于原研药的可替代性的研究。为仿制一致性评价提供一些建议和观点。

 

关键词:原研药,仿制药,一致性,可替代性

 

 

什么是原研药?根据我国最新《化学药品注册分类改革工作方案》中明确:原研药品指境内外首个获准上市,且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。而对于仿制药的界定,根据世界卫生组织WHO的定义,仿制药是一种医药产品,通常用来与原研药互换使用1。同时FDA对于仿制药的要求是仿制药与原研、专利和创新药有相同的化学活性成分。当原研药专利到期后,仿制药可以上市销售。因为活性化学成分相同,仿制药与原研药治疗等效。仿制药和原研药有相同的活性成分,但是在某些特性上可以有差异,例如生产工艺,处方,辅料,颜色,气味和包装。所以可以看出,对于WHOFDA来说,仿制药的作用就是替代原研药。

 

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关于原研药是否可替代,到目前为止,国际上一直争议不断。首先一点,基于现有的药物开发,无论从模型计算还是试验论证,都可以证明:当仿制药的活性成分,适应症,剂型,规格,给药方式与原研药保持一致,同时与原研药生物等效,而且都是在GMP条件下生产,那么仿制药和原研药的临床疗效可以达到一致。也就是所谓FDA判定口服固体制剂的仿制药与原研药是否一致的五步法则:

1.生产评价:

GMP条件下生产

2.药学评价:

体外评价,包括特征溶出曲线对比以及完整的药学研究和质量控制体系对比

3.BE评价:

生物等效性研究

4.临床评价:

通过上述三步,结合临床使用实际案例,判断是否临床等效

5.说明书修订:

修订该仿制药说明书,说明其与原研一致,可以替换

上述五步法则从科学的角度保证仿制药可以替代原研药。本人建议,如果各位读者申报仿制药一致性评价,在撰写资料时,按照我国一致性评价的格式要求撰写,但是对研究数据的分析总结可以参考上述五步法则的逻辑。

 

生产评价

对于生产评价,属于产品硬件方面要求,药企在投入相应的人力,物力和财力之后,基本都能达到要求。

 

药学评价

药学评价属于仿制药一致性评价中的难点。从产品开发角度来看,仅仅对比四条溶出曲线远远不够,四条溶出曲线的对比仅仅是整个质量对比体系中的一部分,一方面很多研究都忽视了“特征”曲线,另一方面有些研究人员又钻牛角尖把“特征”曲线设定成过于敏感的溶出条件,其实也有点矫枉过正。最理想的溶出曲线可以区分可能影响产品生物利用度的处方、工艺等方面的改变,但是该前提是已经明确了体内外相关性也就是所谓的IVIVC(in vitro-in vivo correlation),溶出行为的改变可能反映制剂体内药代动力学行为的变化,但体外溶出行为的改变也可能与制剂的体内药代动力学行为变化无关,即溶出度检查方法过于敏感,即使体外仿制药和原研药的溶出行为存在差异,但体内是生物等效的【2】。因此笔者认为,如产品质控无特殊要求,也可以不必采用过于敏感的检查条件。由于篇幅限制,对于溶出曲线的讨论不在此展开,有兴趣的读者可以去看FDA的一篇文献:Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective。其中有溶出条件选择的决策树,可以说是一个经典。

 

回到药学评价,在溶出曲线对比研究的同时,对于药物的活性成分(也就是原料药),辅料,工艺,杂质,质量标准,质量控制体系以及直接接触药品的包材都需要做系统的研究和对比。同样此处不一一展开,仅举一个例子说明情况:

甲磺酸伊马替尼

甲磺酸伊马替尼是治疗慢性髓性白血病(CML)的小分子靶向药物,可以将血液肿瘤变成可控的慢性疾病。服用原研药的患者平均生存年限可以长达13.44年。但是甲磺酸伊马替尼的原料药具有手性活性,原研使用ß晶型,该晶型热稳定性好,不吸潮,不变质,流动性好,近二十年的临床数据证实ß晶型的优势。

 

但是由于该晶型的专利限制以及生产成本的问题,在印度以及中东上市的仿制药甲磺酸伊马替尼只能使用α晶型。相比于ß晶型,α晶型稳定性差,易降解,易吸湿,并且降解杂质中可能有遗传毒性杂质。90%以上的α型甲磺酸伊马替尼仿制药无法替代原研的治疗。

 

2011年欧洲血液病学会(European Hematology AssociationEHA)做过一个研究调查。在伊拉克纳入126CML慢性期患者,先服用原研药甲磺酸伊马替尼,在获得网织红细胞血红蛋白含量(CHR)以后,停用原研产品,改用α晶型仿制药,治疗3个月后,17%的患者进入晚期,半年后又有16%的环志丧失治疗。换用仿制药的患者平均1.58年出现疾病恶化,而继续原研治疗的患者14.51年无疾病进展3

 

因此,如果原料药工艺晶型,以及制剂质量控制无法达到原研标准,此类仿制药不仅无法替代原研药,反而会延误治疗机会,无法改善生活质量。

 

BE评价

其实生物等效性研究有些类似于质量标准检测,其本身为开发的一种手段而非策略。当仿制药和原研药在相同的试验条件以及相同剂量下,药代动力学参数没有明显统计学差异,则可以认为生物等效。根据FDA的要求,与原研药对比,仿制药的最大吸收浓度和曲线下面积(AUC)必须在90%置信度的80% ~125%之间。

 

生物等效性研究是仿制药研究中与原研药对比的最常用手段,再次强调是手段或者说是一个标准,而不是策略。当生物不等效时,在确认研究方法无误的情况下,需要专注于仿制药产品开发本身,而不是靠修改正确的研究方法来使得结果符合要求。

 

理论上说,如果仿制药被证明已经和原研药生物等效,那么就可以和原研药进行临床替换使用。例如哈佛大学医学院Brigham女性医院药物流行病学以及经济学研究中心负责人Kesselheim AS及其研究小组汇总了从1984年到2008年所有心血管原研药和仿制药的治疗情况,筛选47片一共9类心血管药物临床结果,其中81%为随机对照试验,所有的研究药物均在FDA橙皮书可查的,意味着这些产品均被FDA批准。结果显示,无论治疗窗的宽窄,仿制药和原研药的疗效都彼此相当4

 

临床评价

临床评价是我国仿制药一致性评价,也是全球仿制药审批过程中的一个比较难掌握的审评点。当仿制药完成BE试验,并且得到的生物利用度数据符合要求,建议还需要考虑该品种已有的临床数据:包括目标患者人群的特点,用药周期,已有文献记录的临床数据,如果可能可以进行一下大数据分析。

 

还是BE评价第一段文字一开始所说,生物等效的药物在理论上可以实现替换使用,到实际临床应用会出现问题。具体实际情况目前在全世界的医学界还有很大争论。针对上面Kesselheim AS的综述性研究,来自同一研究中心的Carter B.L.在对于Kesselheim AS的作者答复部分(Author Reply)中提出Kesselheim AS研究的样本均为健康志愿者。对于患有心血管疾病的老年患者未考虑在内,由于FDA对于仿制药允许工艺,处方,辅料,颜色,气味,包装和原研药有差异,因此如果仿制药的硬度,崩解,溶出与原研药有差异,考虑到老年患者的消化代谢能力下降,或者多种药物联合使用,在此情况下判断仿制药与原研药是否疗效一致就比较困难。但是很遗憾,Carter并没有拿出相关的临床数据为自己的观点论证5

 

 

仿制药无法替代原研药的情况在抗抑郁,以及精神类疾病方面更为突出。经典抗抑郁药安非他酮,原研药为GSKWellbutrin,分别由SRXL两种缓释片。之后FDA批准了上百种仿制药Budeprion,,包括TevaMylanValeant甚至宜昌人福的。其中TevaBudeprion XL在空腹和进食后的峰浓度分别为Wellbutrin89%110%FDA标准为80% ~ 125%Tmax也就是达峰时间为2-3小时,Wellbutrin5-6小时。虽然有上述差异,但是符合FDA对于仿制药的要求。不过在使用TevaBudeprion之后,有几十例报道称仿制药效果不如原研药,并且出现新的不良反应,或者原有不良反应加重。当换回原研产品以后,大部分患者表示症状得到有效改善6。为此,FDATevaBudeprion在橙皮书中的AB(疗效等效)级别降为BX(疗效不等效)。

 

另外还需要说明,即使两个通过了一致性评价的仿制药,也不一定可以相互替换。例如一个仿制药其生物利用度是原研药的85%,而另一个仿制药的生物利用度达到115%,这两种药都被批准,但是临床上生物利用度达到30%的差异,此种情况也不建议随意替换。

 

在某些特别情况下,比如用于危急情况时的药物,和对于治疗指数狭窄的药物,特别是神经系统、免疫抑制、抗凝血剂及抗心律失常方面的药物,用仿制药替换原研药具有一定风险性,仍建议尽量使用原研药。

 

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对于仿制药和原研药的可替代性,在全球,包括美国都是一个极具争议的内容。对于此,在2010413日和14日,FDA和药物科学和临床药代专家委会(ACPS - CP)是否收紧生物等效的标准(从原来80% ~ 125%收紧至90% ~ 111%)展开了为期两天的讨论。 ACPS-CP在研究了1996年到2007年一共2070个生物等效性研究结果之后发现,绝大多数的仿制药BE数据都可以在90% ~ 110%的区间内,仅有6%不符合要求7。但是在两天的会议最后,ACPS – CP投票,以122的压倒性票数否决了采用90% ~ 111%的区间。给出理由如下:

 

目前主要问题在于公众的接受度,而不是生物等效性限度本身。收紧限度不是一个公正的做法,增加对于公众的教育和普及比不必要的法规修订更有意义8

 

对于仿制药和原研药可替代性的争论远远没有结束,但是结合上文所有的内容,很明显可以看出FDA和专家委员会(Advisory Committee)认为生物等效的产品其替代性的问题更多的是“安慰剂”效应而非基于实际情况和数据9。考虑到仿制药的批准和使用,从公共卫生角度来说,这是一个很重要的问题。但是由于疾病的复杂性以及患者的多样性,仅仅基于BE研究几乎是不可能解决所有仿制药对于原研药的替换性。

 

所以,总体来讲,药学评价来衡量药学等效,生物等效性的研究说明生物等效,再通过临床使用情况,搜集以往多个样本,结合产品的临床使用周期以及使用情况,如何可以再进行相应的大数据分析。这样可以将和原研药药学和生物等效的仿制药,在最终的临床治疗的等效性大为提高。 

 

参考文献

  1. WHOGeneric Drugs EB /OL].[2013-12-09].http: / /wwwwhoint /trade /glossary /story034 /en /indexHtml

  2. Om Anand, Lawrence X. Yu, et al. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective [J] The AAPS Journal, Vol. 13, No. 3, September 2011 328 - 335

  3.  EHA. Do generics of imatinib jeopardize patient safety for the sake of saving money? An experience in Turkish patients. Jun 13 2014 Posted in Press releases. Available from:  https://ehaweb.org/search/?q=Do+generics+of+imatinib+jeopardize+patient+safety+for+the+sake+of+saving+money 

  4.  Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL, et al. Clinical Equivalence of Generic and Brand Name Drugs Used in Cardiovascular Disease A Systematic Review and Meta-analysis [J]. Jama-J Am Med Assoc. 2008; 300(21): 2514 – 26

  5.   Carter B.L. Equivalence of Generic and Brand Name Drugs for Cardiovascular Disease[J]. JAMA. 2009; 301(16): 1654; Author Reply 5-6

  6.  Howland R.H. Are Generic Medications Safe and Effective[J]. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2010: 48(3): 13 – 6

  7. ACPS-CP; 2010summary minutes (4/13,4/14). Available from: http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/Committees Meeting Materials/Drugs/Advisory Committee for Pharmaceutical Scien ceand Clinical Pharmacology /UCM210930.pdf

  8.  ACPS-CP; 2010 summary minutes (4/13,4/14).Available from:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees Meeting Materials/Drugs/Advisory Committee for Pharmaceutical Science and Clinical Pharmacology/UCM210930.pdf.

  9.  Buehler GJ, Gonner D. The FDA process for approving generic drugs (Presentation slides). 2002. Available from: http://www.fda. gov/Training/For Health Professionals/ucm090320.htm

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